发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

发表时间：2022.04

合作单位：上海交通大学附属瑞金医院

样本类型：临床样本，人血清、肝组织、粪便

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，16S rRNA等

研究思路：

1）纳入90名DILI患者和70名健康志愿者；DILI患者按照两种方式分别分组，DILI恢复组（DILI.rec）和DILI慢性组（DILI.chr）；轻度（Grade 1）、中度（Grade 2）、重度（Grade 3）和肝衰竭（Grade 4）

2）血清靶向代谢组学分析，胆汁酸（BAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）

3）基于差异代谢物构建DILI严重程度的预测模型

4）对4名DILI患者和3名健康志愿者的肝脏样本进行转录组学分析

5）对30名DILI患者和30名健康志愿者的粪便样本进行16S分析

主要结果： BAs和PUFAs分别与DILI的严重程度和慢性密切相关，DILI患者血清初级/次级BAs比值和n-6/n-3PUFAs比值升高。肾上腺酸(AdA)和天冬氨酸(Asp)建立的模型对预测DLIL.chr有较好的效果，AUC达到0.850。肝脏转录组学显示DILI患者中PUFA过氧化表达增强，BA合成相关基因表达被抑制；16S分析显示DILI患者肠道中乳酸菌和BA转化细菌增多。此外，DILI患者血清丙二醛(MDA)和成纤维细胞生长因子19 (FGF19)升高。因此，肠道菌群可能作为负反馈机制，分别通过FGF19信号和PUFA的饱和来维持BAs和PUFAs的稳态。

11. 血清牛磺胆酸水平与药物性肝损伤严重程度的相关性研究

文献名称：A High Serum Level of Taurocholic Acid Is Correlated With

the Severity and Resolution of Drug-induced Liver Injury

发表期刊：Clinical Gastroenterology and Hepatology，IF=8.549

发表时间：2020.07

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：临床样本 人血清、肝活检样本

技术方法：靶向代谢组学，外显子测序，免疫组化等

研究思路：

1）纳入95名药物性肝损伤（DILI）患者、100名健康受试者和105名慢性乙肝患者（CHB）

2）收集临床数据，检测分析生化指标

3）血清胆汁酸靶向定量分析，分析血清胆汁酸水平与DILI程度和预后的关系

4）ABCB11外显子测序与肝活检样本免疫组化，分析BA变化与ABCB11基因及其产物（BSEP）表达的关系

主要结果：包括牛磺胆酸(TCA)在内的四种胆汁酸水平的变化与胆红素水平的升高和DILI严重程度相关，也与CHB有关。其中只有TCA与DILI的临床恢复相关，而肝活检胆小管中较低水平的BSEP与血清胆汁酸水平改变有关。

12. 抑制VDAC1低聚反应保护线粒体，减轻药物诱导的急性肝损伤中铁死亡

文献名称：Protecting mitochondria via inhibiting VDAC1 oligomerization alleviates ferroptosis in acetaminophen-induced acute liver injury

发表期刊：Cell Biology and Toxicology，IF=6.691

发表时间：2021.08

合作单位：复旦大学，上海交通大学

样本类型：小鼠血清和肝脏，细胞

技术方法：靶向代谢组学，脂质组学，RT-qPCR，Western blot等

研究思路：

1）体内/体外实验探究铁死亡在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）中的作用

2）Hepa1-6细胞靶向代谢组学分析APAP诱导铁死亡的潜在机制，聚焦TCA循环代谢物

3）研究线粒体功能障碍在 APAP 诱导的铁死亡中的可能作用，VDAC1 寡聚化抑制剂 VBIT-12或铁死亡抑制剂Fer-1处理小鼠原代肝细胞（PMH）

4）小鼠肝脏非靶向脂质组学分析铁死亡抑制剂和VBIT-12对AILI的影响，心磷脂（CL）和神经酰胺（CER）

5）验证CL合成酶TAZ和CER合成酶SMPD1是否会影响AILI，敲低或过表达Smpd1 和 Taz

6）临床验证，对DILI患者和其他肝病患者的穿刺肝脏组织进行免疫组化分析，检测4-羟基壬烯醛 (4-HNE)蛋白的加合物水平

主要结果：铁死亡是 APAP 诱导的体内和体外肝细胞死亡的原因。TCA 循环和脂肪酸β-氧化抑制相关的线粒体功能障碍引起能量生成受损，可能会导致 APAP诱导的铁死亡。通过电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）抑制剂 VBIT-12 保护线粒体在体内和体外减轻了APAP 诱导的铁死亡。在APAP 诱导的肝细胞铁死亡中，Fer-1和 VBIT-12 增强了CER 和 CL。敲低负责 CER 和 CL 合成的 Smpd1 和 Taz或过表达Taz，结果表明抑制 VDAC1寡聚化可保护线粒体并通过增加 AILI 中的 CER 和 CL 水平来减轻随后的铁死亡。与其他肝病患者相比，DILI 患者肝脏样本中脂质过氧化指示剂 4-HNE 蛋白的加合物水平升高。

五、新生儿胆道闭锁

13. 胆道闭锁患儿的肠道菌群与胆汁酸谱分析

文献名称：Comprehensive Analysis of Gut Microbiota and Fecal Bile Acid Profiles in Children With Biliary Atresia

发表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, IF=6.074

发表时间：2022.06

合作单位：首都医科大学附属北京儿童医院

样本类型：临床样本，人的粪便

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA等

研究思路：

1）纳入46名胆道闭锁患儿和38名健康对照，收集粪便样本

2）粪便16S rRNA分析肠道菌群变化

3）粪便胆汁酸定量分析胆汁酸谱变化

4）关联分析

主要结果：胆道闭锁患者的肠道菌群整体结构与对照组有显著差异，并伴随着胆汁酸（BAs）谱的改变。无胆管炎患者的Actinobacillus、Monoglobus和Agathobacter富集，Selenomonadaceae 和Megamonas在非复发性胆管炎患者中更丰富，而Lachnospiraceae 和Ruminococcaceae在复发性胆管炎患者中富集；胆道闭锁组初级BAs水平下调，而胆固醇代谢中间产物C4上调。关联分析显示术后黄疸清除与Campylobacter和Rikenellaceae显著相关(p < 0.05)，牛磺熊去氧胆酸与黄疸清除显著相关(p < 0.001)。因此，肠道菌群与BAs的相互相互作用参与了胆道闭锁的肝损伤过程，这可能与术后胆管炎和黄疸清除密切相关。

更多肝病相关领域成果：

1. Liver cancer heterogeneity modeled by in situ genome editing of hepatocytes.Science Advances. 2022.
2. The effect of biliary obstruction, biliary drainage and bile reinfusion on bile acid metabolism and gut microbiota in mice.Liver International. 2021.
3. Soyasaponin A2 Alleviates Steatohepatitis Possibly through Regulating Bile Acids and Gut Microbiota in the Methionine and Choline-Deficient (MCD) Diet-induced Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Mice.Molecular Nutrition & Food Research. 2021.
4. The Bio-Persistence of Reversible Inflammatory, Histological Changes and Metabolic Profile Alterations in Rat Livers after Silver/Gold Nanorod Administration.Nanomaterials. 2021.
5. Targeted Metabolomics Analysis of Bile Acids in Patients with Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury.Metabolites. 2021.
6. The methyltransferase METTL3-mediated fatty acid metabolism revealed the mechanism of cinnamaldehyde on alleviating steatosis.Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022.
7. UPLC-MS/MS-Based Serum Metabolomics Signature as Biomarkers of Esophagogastric Variceal Bleeding in Patients With Cirrhosis.Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022.
8. Loss of miR-192-5p initiates a hyperglycolysis and stemness positive feedback in hepatocellular carcinoma.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020.

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截至2022年9月，麦特绘谱已协助客户发表肝病相关研究SCI文章30余篇，涵盖脂肪肝、肝细胞癌、肝母细胞瘤、原发性胆管炎、药物肝损伤、新生儿胆道闭锁等多个研究方向。绘谱君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望可以为您的科研之路保驾护航。

一、脂肪肝研究方向

1. 肠道菌群可用于非酒精性脂肪性肝病的风险预测

文献名称：Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development

发表期刊：Science Translational Medicine，IF=19.319

发表时间：2022.06

合作单位：上海交通大学附属第六人民医院、香港大学、Hans Knöll研究所

样本类型：大队列人的粪便和血清

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组学，机器学习算法等

研究思路：

主要结果：采用巢式病例对照设计进行的前瞻性研究。首先，病例组和对照组在总体菌群构成方面并无显著差异，但两组与基线已经诊断为NAFLD的患者相比却有显著差异。同时，在具体的细菌种属和功能丰度上，病例组和对照组呈现出较大不同。其次，病例组的氨基酸水平显著高于对照组，并在外部验证集中发现支链氨基酸缬氨酸、芳香氨基酸酪氨酸分别与谷丙转氨酶和谷草转氨酶相关，提示氨基酸代谢紊乱与NAFLD及NASH的发病机制有关。通过机器学习算法构建NAFLD的风险预测模型，确定了在未来数年内存在NAFLD风险的受试者的微生物组特征。

2. 金丝桃甙通过胆固醇代谢和胆汁酸代谢降低大鼠非酒精性脂肪性肝病

文献名称：Hyperoside attenuates non-alcoholic fatty liver disease in rats via cholesterol metabolism and bile acid metabolism

发表期刊：Journal of Advanced Research，IF= 10.479

发表时间：2021.06

合作单位：澳门大学

样本类型：大鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，Label-free蛋白质组学等

研究思路:

1）大鼠分组设计：正常饮食组，高脂饮食组，高脂饮食+低剂量金丝桃甙（0.6 mg/kg/day），高脂饮食+高剂量金丝桃甙（1.5 mg/kg/day）

2）肝脏蛋白质组学分析蛋白表达差异

3）肝脏代谢组学分析胆汁酸水平变化

主要结果：金丝桃甙处理导致与脂肪酸降解途径、胆固醇代谢途径和胆汁分泌途径相关的几个蛋白发生改变，包括ECI1、Acnat2、ApoE和BSEP等，且大鼠肝脏中核受体，包括法尼醇X受体(FXR)和肝X受体α(LXRα)的表达增加，伴随肝脏新生脂肪生成中催化酶的蛋白表达减少，经典和替代途径胆汁酸（BA）合成酶的蛋白水平增加。金丝桃甙可降低肝脏非结合BAs水平，增加结合BAs水平，而结合型BAs比非结合型BAs毒性小且更亲水。因此金丝桃甙可通过调节胆固醇代谢及BAs代谢和排泄来改善NAFLD。

3. 双阴性T细胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制研究

文献名称：The Critical and Diverse Roles of CD4–CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.03

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：小鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，流式细胞术等

研究思路：

1）构建NAFLD模型小鼠，进行流式细胞术分析

2）探究双阴性T（DNT）细胞在NAFLD进展过程中的作用并进行验证

3）靶向代谢组学分析代谢物的变化

4）通过NAFLD患者和健康人肝活检样本分析进一步验证

主要结果：NAFLD进展过程中，TCRγδ+ DNT细胞促进IL17A的分泌，加重肝脏炎症，而TCRαβ+ DNT细胞减少颗粒酶B（GZMB）的产生，导致免疫调节功能减弱。此外，有害脂肪酸二十二碳四烯酸（ADA，Adrenic acid）和花生四烯酸（AA，Arachidonic acid）可诱导TCRαβ+ DNT细胞凋亡，抑制其免疫抑制功能和AKT通路活性；而AA则促进了TCRγδ+ DNT细胞分泌白细胞介素IL17A，并激活NF-kB信号通路。最后肝活检样本分析证实了NAFLD患者中TCRαβ+DNT细胞比例下降，TCRγδ+DNT细胞比例升高，与NAFLD小鼠的结论一致。

4. 肝脏胆固醇25-羟化酶减少加剧饮食诱导的脂肪变性

文献名称：Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates

Diet-induced Steatosis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.01

合作单位：西安交通大学

样本类型：小鼠肝脏、粪便和血浆，大鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，qPCR，免疫印迹等

研究思路：

1）首先分析NAFLD小鼠和大鼠模型中Ch25h水平是否发生改变

2）敲除Ch25h（Ch25h-/-）对高脂饮食（HFD）小鼠肝脏的影响

3）小鼠肝脏转录组学分析Ch25h缺失引起的基因表达变化

4）进一步分析Ch25h过表达是否缓解NAFLD

5）肝脏和粪便代谢组学分析Ch25h过表达对胆汁酸合成与分泌的影响

6）功能验证，外源添加25-羟胆固醇（25-HC）对NAFLD的缓解作用

主要结果：肥胖型小鼠和大鼠肝脏中Ch25h水平降低。HFD饲喂的Ch25h-/-小鼠脂肪肝加重，CYP7A1水平降低，并且肝脏中差异表达基因参与脂质代谢的正向调控、类固醇代谢、胆固醇代谢和胆汁酸生物合成。或外源添加25-HC可缓解NAFLD，同时Ch25h过表达显著提高初级、次级胆汁酸和CYP7A1的水平，但降低小异源二聚体伴侣受体和FGFR4的水平。因此，Ch25h及其酶促产物25-HC的升高可通过调节胆汁酸的肠肝循环缓解HFD诱导的肝脏脂肪变性，其潜在机制是25-HC激活肝X受体-CYP7A1通路。

5. S100A11通过FOXO1介导的自噬和脂肪生成促进肝脏脂肪变性

文献名称：S100A11 Promotes Liver Steatosis via FOXO1-Mediated Autophagy and Lipogenesis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=7.076

发表时间：2020.10

合作单位：云南大学

样本类型：树鼩肝脏，小鼠肝脏，细胞